Гормональные и негормональные аспекты дисгормональных заболеваний молочных желез

Проблема заболеваний молочных желез является одной из наиболее приоритетных в современной медицине. Это обусловлено прежде всего тем, что в последние годы наблюдается неуклонный рост как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний молочных желез во всем мире [1–3]. Кроме того, весьма актуальны также вопросы лактации и грудного вскармливания, особенно в странах с неблагоприятными демографическими тенденциями, проблемой которых является не только снижение рождаемости, но и постоянное снижение показателей здоровья каждого следующего поколения [3, 4].

Частота дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) вне периода лактации и беременности – наиболее распространенная патология репродуктивной системы женщины. По данным различных авторов, составляет 50–72% в общей женской популяции [1–5]. Наиболее частыми клиническими проявлениями мастопатий (ДЗМЖ) является масталгия (мастодиния) – болезненное напряжение тканей – состояние, клиническим проявлением которого являются отек и боль в молочных железах разной степени интенсивности [4, 6]. Морфологическим субстратом мастодинии является гиперплазия железистых долек, венозный застой и отечность стромы [2, 3, 6].

В зависимости от патогенетических механизмов различают циклическую и нециклическую мастодинию [4, 5], что требует различной врачебной тактики. Если нециклическая мастодиния требует применения симптоматической терапии, то при циклической масталгии, которая является ведущим симптомом ДЗМЖ, необходима коррекция гормонального гомеостаза, так как именно дисгормональные нарушения, по мнению большинства исследователей [1–6], являются пусковым механизмом в патогенезе мастопатий.

Актуальность изучения данной патологии обусловлена не только широкой распространенностью и широким спектром клинических проявлений этой патологии, а тем фактом, что на сегодняшний день не существует четких рекомендаций и схем лечения циклической масталгии как при различных формах ДЗМЖ, так и при других гинекологических заболеваниях [4–7].

Следует отметить, что отличительной особенностью молочной железы является сложность четкой дифференциации физиологических и патологических изменений. Это связано прежде всего с тем, что этот орган никогда не бывает в состоянии морфофункциональной стабильности из-за высокой чувствительности к гормональным факторам (как физиологическим, так и патологическим) [2, 7, 9], а также из%за влияния на ее структуру как генитальной, так и экстрагенитальной (соматической и эндокринной) патологии, и особенно психоэмоционального статуса [2, 3, 8, 9]. Все это предопределяет склонность молочной железы к развитию различных патологических процессов, клиническим проявлением которых является болевой синдром и уплотнение тканей, что негативно отражается на состоянии здоровья и качестве жизни современной женщины и требует своевременной медикаментозной коррекции [2–4, 5]. Кроме того, существует локальный метаболизм эстрогенов в эпителии молочных желез, что обеспечивают ароматазные системы и эстрадиолконвертирующие энзимы (рисунок) [5].

По данным большинства авторов [1–6], ведущим в патогенезе циклической масталгии является относительная или локальная гиперэстрогения. При этом циклическая продукция прогестерона, которая усиливает дифференциацию протоковых и дольковых структур ткани молочной железы, вступает в антагонизм с пролиферативным воздействием эстрадиола на эпителий железистой паренхимы [2–4]. Следует отметить, что именно абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность на фоне локальной гиперэстрогении сегодня рассматривается как один из основных причинных факторов развития масталгии у женщин, страдающих предменструальным синдромом [3, 4, 7, 8], клиническим проявлением которого, как правило, является циклическая мастодиния.

Эстрадиол определяет большинство морфологических изменений в тканях молочной железы, в частности стимулирует дифференцировку и развитие эпителия протоков молочной железы, усиливает синтез ДНК и митотичесую активность эпителия [2–4]. Этот гормон стимулирует васкуляризацию и степень гидратации соединительной ткани, поэтому нарушение гормонального баланса по типу относительной гиперэстрогении вызывает отек и гипертрофию интралобулярной соединительной ткани, содержащей большое количество фибробластов и колагеновых волокон. Следует отметить, что концентрация эстрадиола в соединительной ткани молочной железы в 2–20 раз выше, чем в плазме крови. И это особенно актуально при на3личии у женщины так называемого синдрома относительной эстрогенной доминантности (John Lee, 1996), клиническими проявлениями которого являются:

  • гипертензия;
  • задержка соли и воды (отеки);
  • повышенная свертываемость крови;
  • гиноидное ожирение;
  • аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом;
  • мастодиния;
  • гиперпролиферация эндометрия и эпителия протоков молочных желез;
  • мигрень;
  • бронхоспазм.

В этой связи чрезвычайно важную роль в обеспечении функционального состояния молочных желез играет соотношение концентрации эстрадиола и прогестерона именно в тканях молочной железы. Прогестерон противодействует увеличению проницаемости капилляров, обусловленному эстрогенами, и уменьшает циклический отек соединительнотканной стромы. В пределах эпителия протоков прогестерон предотвращает пролиферацию и обеспечивает дифференцировку на дольки и альвеолы [2, 3, 6, 7].

Однако существуют и другие мнения ученых о влиянии эстроген%прогестеронового соотношения на ткань молочной железы, которые базируются на противоречивых результатах в опытах in vivo и in vitro [9, 10, 12]. Поэтому важно учитывать, что главную роль в возникновении патологии молочных желез играет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидным гормонам в ткани молочной железы [7, 9–14].

Нарушение соотношения концентраций эстрадиола и прогестерона (по типу относительной гиперэстрогении) вызывает сначала функциональные (мастодинии), а затем и морфологические изменения в молочной железе (фиброзная реакция соединительной ткани, формирование кист, пролиферация эпителия и относительная регрессия альвеолярно%лобулярной ткани). Корреляция между мастодинией и мастопатией в настоящее время очевидна, причем большинство исследователей [1–4, 6] сходятся на том, что одной из основных причин этих изменений является прогестероновая недостаточность. Дефицит его, независимо от происхождения, приводит к отеку соединительной ткани молочной железы в результате увеличения капиллярного кровотока, что обусловливает болезненное напряжение молочной железы. Затем возникают и дистрофические изменения внутри реорганизованной соединительной ткани, что можно наблюдать на рентгенограммах в виде повышения маммографической плотности [11].

Поэтому лечение масталгии, направленное на восстановление полноценной лютеиновой фазы, патогенетически обосновано и обусловлено прежде всего биологическими аспектами их воздействия на ткань молочных желез, а именно:

  • снижение активности ноцицептивной системы и повышение порога болевой чувствительности на уровне ЦНС [2–4];
  • снижение чувствительности ткани к простагландинам [2–4];
  • ограничение влияния эстрогенов на ткань молочных желез посредством стимуляции продукции 17Β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые переводят активный эстрадиол в менее активный эстрон, а также в его неактивную сульфатную форму [2–4];
  • уменьшение чувствительности эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами [2–4];
  • модуляция апоптоза клеток молочных желез с помощью 53-супрессора опухоли [2–4];
  • модулирование митогенных протоонкогенов, таких как c-myc c-fox [2–4];
  • снижение экспрессии В-ТФР и ИПФР-1, что ингибирует пролиферацию тканей молочных желез [2–4].

Важно отметить, что наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым пролиферацию тканей молочных желез [4].

Особую роль в патогенезе развития доброкачественных дисгормональных заболеваний молочных желез играет и патологическое повышение уровня пролактина. При этом, часто имеет место не постоянное, а так называемое латентное, скрытое повышение уровня пролактина, которое происходит обычно в ночное время или кратковременно, в связи с чем не может фиксироваться при стандартном гормональном обследовании. Такие нерегулярные всплески секреции гормона, особенно в сочетании с гиперэстрогенным статусом, часто вызывают в молочных железах нагрубание, отек (мастодинию), болезненность (масталгию), повышают риск развития дисгормональных изменений в молочных железах (мастопатия), и даже РМЖ. Кроме того нарушение менструальной функции, которые часто индуцируются гиперпролактинемией, способствуют патологическому стероидогенезу в яичниках, что также неблагоприятно отражается на морфофункциональном состоянии молочных желез.

Таким образом, по данным различных авторов [1–4, 7, 9, 12–14], при исследовании гормонального статуса женщин с различными формами ДЗМЖ чаще всего выявляется:

  • абсолютная или относительная гестагенная недостаточность;
  • абсолютная или относительная гиперэстрогения;
  • системная или локальная гиперпролактинемия.

Эти данные подтверждают необходимость гормонального обследования абсолютно всех пациенток с дисгормональными заболеваниями молочных желез и системную коррекцию обнаруженных нарушений.

Кроме того, в последние годы появляется все больше данных о роли провоспалительного звена в возникновении ДЗМЖ [14–17]. Под влиянием избытка простагландинов происходит локальная дилатация сосудов, отек, экссудация, сенсибилизация рецепторов к медиаторам боли (гистамину, брадикинину), что снижает порог болевой чувствительности. По данным P. Rolland (1984), уровень ПГЕ2 в крови больных мастопатией в 7–8 раз выше, чем у здоровых женщин.

Поэтому, мы сочли целесообразным, наряду с коррекцией гормонального гомеостаза, включать в схему лечения препараты регулирующие кровоснабжение, трофику, метаболизм и функциональное состояние ЦНС, а также обладающие гормонмодулирующим действием, направленным на поддержку лютеиновой фазы менструального цикла [15,16].

В данном контексте представляет интерес фитокомплекс ТазалокТМ («Про-Фарма») в виде настойки (1:10) смеси селективных фитомолекулТМ корня лабазника шестилепесткового, свежего корня петрушки кучерявой, свежего корня сельдерея, травы подмаренника настоящего, травы ленка обыкновенного и цветков календулы. Растительные компоненты препарата ТазалокТМ обладают широким спектром фармакологического действия. Биологически активные молекулы (флавоноиды, терпеноиды и фитостеролы) в лабазнике, льнянке, петрушке и сельдерее обладают прогестеронмодулирующим эффектом, проявляя антиэстрогенную активность. Растительные экстракты календулы и лабазника содержат салициловую кислоту, которая оказывает противовоспалительное действие, блокирует синтез простагландинов, уменьшает отек и болевой синдром в ткани молочной железы. Подмаренник также обладает выраженным противовоспалительным действием, которое обусловлено снижением синтеза интерлейкина-2, спленоцитов и провоспалительных цитокинов [18]. Биологически активные молекулы календулы и подмаренника проявляют мягкое успокаивающее действие на ЦНС. Высокое содержание витаминов В1 , В2, К, РР, С, ФК в петрушке и в корне сельдерея оказывают общеукрепляющее действие на организм женщины и повышают ее адаптационные возможности. Мочегонный эффект (лабазник, петрушка, сельдерей, подмаренник, льнянка и календула), способствует уменьшению отека ткани молочной железы. Фармакологические эффекты, свойственные препарату Тазалок™, позволяют включать его в комплексную схему лечения мастопатии, сопровождающуюся мастодинией, особенно у пациенток с сочетанной дисгормональной патологией, включая гиперпластические процессы эндометрия. Исследования, проведенные в Украине и в нашей клинике, показали положительный результат его использования при масталгии и мастодинии как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения [16, 17, 19, 20, 21].

Многообразие этиологических и патогенетических факторов развития патологии молочных желез, индивидуальные особенности клинических проявлений, проблемы диагностики и отсутствие быстрого и стойкого эффекта от назначаемых препаратов, на наш взгляд, и обусловливает отсутствие четких клинических схем и рекомендаций по ведению этих больных. Поэтому основополагающий принцип, который мы выбираем в нашей клинике при лечении ДЗМЖ – это строгий индивидуальный поход к каждой конкретной пациентке.

В заключение, исходя из нашего клинического опыта, хотелось бы еще раз остановиться на основах врачебной тактики при ДЗМЖ.

  • При выборе препаратов с доказанной эффективностью для консервативного лечения ДЗМЖ необходимо в первую очередь учитывать гинекологический статус пациентки.
  • Консервативная терапия ДЗМЖ напрямую зависит от сопутствующих гинекологических заболеваний.
  • Необходима обязательная коррекция системных и локальных гормональных нарушений у каждой конкретной пациентки с учетом гинекологической и экстрагенитальной патологии.
  • Взаимодействие врачей смежных специальностей как на этапе диагностики, так и при формировании схем лечения, позволит повысить эффективность терапии и по возможности избежать полипрагмазии.

Подводя итог, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что без индивидуального похода и оценки состояния репродуктивной системы в целом невозможно обеспечить полноценность медицинской помощи пациенткам с ДЗМЖ.

Литература

  1. Мустафин Ч.К., Кузнецова С.В. Дисгормональные болезни молочной железы (клиническое руководство). – М., 2009. – 125 с.
  2. Молочные железы и гинекологические болезни / Под. ред. В.Е. Радзинского. – М., 2010. – 304 с.
  3. Медицина климактерия / под. ред. В.П. Сметник. – М., 2006. – 847 с.
  4. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1. / Под ред. Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский.– К.: Заповіт, 2003.– 303 с.
  5. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 520 с.
  6. Винклер У.Х., Шиндлер А.Е., Бринкман Ю.С. и др. Циклическая прогестиновая терапия мастопатии и мастодинии /Пер.с нем. – 2000.– С. 19–29.
  7. Handbook of women's health: an evidence–based approach / edited by Jo Ann Rosenfeld. – Cambridge unirsiry press., 2004. – 613 s.
  8. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы.– СПб.: Невский Диалект, 2001.– 335 с.
  9. Bieber E.J., Sanfilippo J.S., Horovitz I.R. Clinical Gynecology 2006, ELSEVIER, 1003.
  10. Nikolai Manassiev, Malcolm I.Whitehead.– Female Reproductive Health, The Parthenon Publishing Group., 2004.– 195 s.
  11. Озерова О.Е. Ультразвуковая маммография (дисплазия и возрастные особенности молочной железы в норме и патологии) //Акушерство и гинекология. – № 6.– 2004.– С. 58–73.
  12. Schindler A.E. Effect of progestins on the breast – protective or proliferative? // Zentralbl. Gynakol. – 1997. – Vol. 119, N 8. – P. 359–365.
  13. Russo I.H., Russo I. Oestrogens and cell proliferation in the human breast cancer prevention / IV European congress of menopause. – Vienna: Ed. S M. H. Birkhauser, H.Rosenbaum, 1998. – 133–142.
  14. Strnad P., Zavadil M., Danes J. et al. The importance of hormone receptors in benign breast diseases // Ceska Gynecol. – 1998. – Vol. 63, N 1. – P. 29–38.
  15. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.– М.: МИА, 2001.– 247 с.
  16. Татарчук Т.Ф., Калугина Л.В., Ефименко О.А. Опыт лечения масталгии у пациенток с дисгормональными заболеваниями молочной железы // Репродуктивная эндокринология. – № 3 (5). – 2012. – С. 63–69.
  17. Татарчук Т.Ф., Калугина Л.В. К вопросу о лечении гиперплазии эндометрия // Репродуктивная эндокринология. – № 2 (4). – 2012. – С. 88–93.
  18. Churin AA, Masnaia NV et al. Effect of Filipendula ulmaria extract on immune system of CBA/CaLac and C57Bl/6 mice//Vopr Pitan. 2006;75(2):22-6).
  19. Корнацька А.Г., Дубенко О.Д. Фітоселективна терапія у жінок з безплідністю та доброякісними захворюваннями молочних залоз на етапах реабілітації репродуктивної функції //Здоровье женщины. – №6 (72). – 2012. – С. 218-221.
  20. Товстановская В.А., Воробей-Виховская В.Н., Сахарова И.А. Новое слово в негормональной терапии фиброзно-кистозной мастопатии. // Здоровье женщины. – №1 (47)/2010.C.64-66
  21. Грищенко О.В., Абдуллаев Р.Я., Доленко О.В., Пак С.А. Ультразвуковая диагностика и комплексное лечение диффузной фиброзно-кистозной мастопатии у женщин репродуктивного возраста//Здоровье женщины. – №9. (45)/2009. – 134-136.

Т.Ф. Татарчук, О.А. Ефименко

Видеоконференции