Потенциальные возможности применения индол-3-карбинола и эпигаллотехин-3-галлата в лечении женщин с раком яичников

Рак яичника: самый опасный "женский" рак

Среди онкологических заболеваний женских половых органов рак яичников (РЯ) отличается наибольшей злокачественностью. Другими особенностями РЯ являются недостаточно изученные причины и механизмы развития, трудности с выявлением ранних стадий опухоли и, соответственно, поздняя диагностика, а также высокая частота развития устойчивости (резистентности) опухоли к традиционной терапии РЯ препаратами платины в комбинации с докси- и паклитакселом (1, 2). Хотя частота развития РЯ сравнительно невелика (4-6% от всех онкогинекологических процессов), уровень смертности при этом заболевании является одним из самых высоких для группы онкологических заболеваний и достигает 56-60% даже в развитых странах (1,2,6).

Развитие РЯ: кто в группе риска?

Известно, что РЯ относится к числу гормонозависимых опухолей, тесно связанных с нарушениями в работе гипоталамо-гипофизарной системы (1, 2). Есть данные о связи частоты возникновения опухоли с особенностями менструальной и репродуктивной функции пациенток (время начала менструаций и наступления менопаузы, количество беременностей и родов) и генетическими факторами. Доказана положительная корреляция между частотой возникновения РЯ и частотой развития двух других гормонозависимых опухолей – рака молочной железы и рака эндометрия. Кроме того, обнаружена мутация гена BRCA1, ассоциированная с высоким риском развития рака молочной железы и РЯ (185с1е1АО) и распространенная среди женщин еврейской национальности (ашкеназская популяция) и среди жительниц определенных географических регионов (1, 2).

Как генетически обусловленный (у носительниц мутантного гена BRCA1), так и не связанный с генетической особенностью РЯ чаще всего диагностируется у женщин в возрасте старше 50 лет (в перименопаузе), что, по-видимому, связано с возрастными гормональными изменениями. Более раннее развитие опухоли (в среднем в возрасте 45 лет) отмечается у носительниц мутации BRCA1, у женщин с нарушениями гонадотропной функции гипофиза, аденомиозом, лейомиомами, дисфункциональными кровотечениями, хроническим сальпингоофоритом, у пациенток с доброкачественными и пограничными опухолями яичников. В этой популяции РЯ возникает раньше и выявляется в 3 раза чаще по сравнению с женщинами без перечисленных заболеваний (1, 2).

Основные проблемы лечения РЯ: позднее выявление и резистентность опухоли

Основной проблемой ранних стадий РЯ является низкая выявляемость опухоли. Отсутствие специфических симптомов и, зачастую, бессимптомное течение ранних стадий РЯ затрудняет диагностику опухоли на этапах, лучше всего поддающихся лечению (частота диагностики на I-II стадиях заболевания не превышает 35%) (1), поэтому огромное значение в снижении заболеваемости и смертности РЯ приобретает профилактика опухолевого процесса. Оптимальной профилактической стратегией в случае с РЯ является своевременная диагностика и коррекция воспалительных заболеваний матки и яичников и гормональных нарушений.

На более поздних стадиях РЯ рост опухоли ведет к появлению симптомов, включая болевой синдром, увеличение объема живота за счет опухолевой массы и асцита, появление одышки за счет ограничения подвижности диафрагмы, нарушения дефекации и мочеиспускания. На этом этапе основной проблемой является развитие резистентности опухоли к традиционным схемам химиотерапии. Учитывая множество разных факторов, влияющих на эффективность химиотерапевтического лечения и способствующих развитию химиорезистентности РЯ, больным с этим видом опухоли, как правило, назначается комбинированное лечение несколькими химиопрепаратами. Такой подход позволяет достичь максимального угнетения пролиферации опухолевых клеток через достижение синергетического эффекта и повышение чувствительности раковых клеток к препаратам платины. То есть комбинированная химиотерапия позволяет увеличить ответ опухоли на лечение.

С целью повышения эффективности комбинированных химиотерапевтических схем изучалась способность к синергизму среди представителей групп таксанов, платины, циклофосфана и фторурацила. К сожалению, ни одна из существующих на сегодняшний день химиотерапевтических схем не обеспечивает высоких показателей ответа на лечение и высокого уровня выживаемости пациенток с РЯ (6). Тем не менее, поиски эффективных компонентов комбинированной противоопухолевой терапии продолжаются и недавно были получены обнадеживающие результаты исследований, в которых к химиотерапевтическим препаратам добавлялись вещества, воздействующие на механизмы канцерогенеза на уровне микро-РНК, - индол-3-карбинол и эпигаллотехин-3-галлат.

Возможности усиления химиотерапевтических схем фитопрепаратами

1. Индол-3-карбинол

Индол-3-карбинол, натуральное вещество, содержащееся в овощах семейства крестоцветных (брокколи, цветная капуста), продемонстрировал профилактические и химиотерапевтические свойства в исследованиях in vitro and in vivo, особенно – в гормонозависимых опухолях (6). Предположительно, эти свойства индол-3-карбинола связаны с индукцией апоптоза опухолевых клеток, прекращения фазы G1 клеточного цикла и активацией ответа на стресс в эндоплазматическом ретикулуме. Еще одним важным свойством индол-3-карбинола в терапии РЯ является его способность потенцировать токсическое действие препаратов платины на опухолевые клетки и способствовать преодолению резистентности опухоли к многокомпонентным схемам химиотерапии (17).

Эти свойства индол-3-карбинола и их реализацию в клетках человеческой карциномы яичника подтвердили несколько исследований(4-6). Так, в исследовании, проведенном Raj et al., было показано, что индол-3-карбинол значительно снижает пролиферацию клеток человеческой карциномы яичника, вызывая апоптоз опухолевых клеток путем ингибирования экспрессии генов ретинобластомального протеина (Rb) и сурвивина (SVV) с одновременным повышением уровня белка p21, отвечающего за угнетение опухоли. На фоне применения индол-3-карбинола отмечалось прекращение клеточного цикла с сопутствующим значительным снижением уровня онкомаркера СА-125 (4).

Несколько лет назад было опубликовано исследование, подтверждающее антипролиферативные и проапоптотические свойства производных индола при их добавлении к стандартной схеме химиотерапии цисплатином. Исследование проводилось одновременно в обычных клетках человеческой карциномы яичников A2780 и в резистентной к цисплатину линии клеток A2780/CP. Под действием комбинации индол-3-карбинола и цисплатина (по сравнению с изолированным применением цисплатина) в обеих линиях клеток отмечалось замедление клеточного роста, прямо пропорциональное повышению уровня апоптоза (5).

Еще одно, более позднее, исследование показало, что добавление индол-3-карбинола к наиболее эффективным/перспективным химиопрепаратам (таким как протеосомный ингибитор бортезомиб) ведет к повышению активности химиотерапии в отношении опухолевых клеток (6). Предполагается, что в этом случае эффект индол-3-кабинола реализуется через повышение индукции апоптоза, активацию восходящей регуляции белков, необходимых для метаболизма канцерогенов и нисходящую регуляцию путей метаболизма опухолевых клеток, а также через снижение резистентности клеток РЯ к химиопрепаратам. Интересно, что эффект, наблюдавшийся в последнем исследовании, не ограничивался снижением резистентности к бортезомибу. Использование комбинации бортезомиб+индол-3-карбинол на линиях клеток, резистентных к цисплатину, привело к восстановлению чувствительности клеток к химиопрепарату. Аналогичным образом, при добавлении к комбинации индол-3-карбинол+бортезомиб к терапии карбоплатином, чувствительность карбоплатин-резистентных клеток человеческой карциномы яичников OVCAR3 и OVCAR5 увеличивалась в зависимости от дозы индол-3-карбинола.

Таким образом, в завершившихся исследованиях было доказано, что эффект индола-3-карбинола в снижении химиорезистентности опухолевых клеток распространяется на основные режимы химиотерапии первой линии при РЯ. Добавление индол-3-карбинола к терапии бортезомибом увеличивало апоптоз на 26,9% по сравнению с изолированным применением бортезомиба, обеспечивало прерывание клеточного цикла опухолевых клеток в фазе G2-M, замедляло процесс метастазирования, а также вызывало активацию генов-супрессоров опухоли и угнетение сигнальных путей, обеспечивающих выживаемость опухолевых клеток (MAPK, TGFβ, NFkB и PI3K-AKT). При добавлении индол-3-карбинола к бортезомибу в условиях in vivo наблюдалась более выраженная регрессия опухолей яичника (64,6% , р<0,001), по сравнению с контрольной группой, не получавшей индол-3-карбинол (35,9%, р=0,029) (6).

Результаты приведенных исследований показывают, что добавление индол-3-карбинола к различным схемам химиотерапии может улучшить ответ на лечение резистентных форм РЯ.

2. Эпигаллокатехин-3-галлат

Эффекты эпигаллокатехин-3-галлата, полифенола зеленого чая, на злокачественные опухоли яичника были подробно изучены целым рядом исследований (7). Как и индол-3-карбинол, эпигаллокатехин-3-галлат воздействует на опухолевые клетки на уровне микро-РНК - небольших некодируюших молекул, регулирующих до 60% генов млекопитающих (14,15). Присутствие большого количества микро-РНК в человеческих клетках делает их одним из крупнейших представителей класса генных регуляторов. Было доказано, что целевыми микро-РНК эпигаллокатехин-3-галлата являются мРНК эндотелина-1 (8), через воздействие на которые реализуется как профилактический, так и лечебный эффект соединения, связанный с РЯ.

Кроме того, недавно исследователи доказали, что эпигаллотехин-3-галлат способен существенно подавлять и прекращать миграцию клеток человеческой карциномы яичника путем модулирования киназы p38 и матриксной металлопротеиназы-2, что говорит о большом профилактическом и лечебном потенциале данного биологического агента в отношении РЯ (10). Наконец, при уже активных процессах канцерогенеза эпигаллокатехин-3-галлат индуцирует смерть клеток карциномы яичника у человека, и, дополнительно, в 3-6 раз увеличивает активность цисплатина в отношении раковых клеток благодаря своей антиоксидантной активности (11).

При использовании в комбинации с оксалиплатином и фитосоединениями (включая индол-3-карбинол), эпигаллокатехин-3-галлат также увеличивает токсическое влияние оксалиплатина как на клетки РЯ, чувствительные к цисплатину, так и на клетки, резистентные к нему (12). Это свидетельствует о потенциальных возможностях использования таких комбинаций для достижения синергического эффекта и повышения ответа на лечение при РЯ (12). Недавние исследования, посвященные изучению синергических эффектов такой комбинации в нескольких линиях клеток карциномы человека показали, что при одновременном использовании двух фитохимиотерапевтических соединений выраженность синергичности с химиопрепаратами возрастает зависимо от концентрации фитопрепаратов и последовательности их назначения в схеме химиотерапии. В целом наибольший терапевтический эффект эпигаллокатехин-3-галлата при его использовании вместе с другими фитосоединениями (включая индол-3-карбинол) достигается при введении этих веществ за 2 или через 2-4 часа после препаратов платины (12,13).

Таким образом, комбинация эпигаллокатехин-3-галлата и индол-3-карбинола имеет перспективы использования в качестве эффективного дополнения к современным химиотерапевтическим схемам, предназначенным для лечения РЯ. Результатом такой стратегии может стать повышение ответа на лечения и усиление воздействия химиопрепаратов на опухолевые клетки. Применение комбинации индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата в профилактических целях, особенно у больных с повышенным риском развития РЯ, во многих случаях может предотвратить возникновение опухолей.

Список литературы

  1. Онкология/под ред. проф. И.В.Залуцкого/Минск, Вышэйшая Школа, 2007.
  2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И.Опухоли репродуктивных органов. Этиология и патогенез. Москва, Димитрейд График Груп,2007.
  3. Neoh Hun Phuah, Noor Hasima Nagoor. Regulation of MicroRNAs by Natural Agents: New Strategies in Cancer Therapies. BioMed Research International Volume 2014 (2014), Article ID 804510
  4. Raj et al. 2008.Synergistic action of dietary phyto-antioxidants on survival and proliferation of ovarian cancer cells, 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.05.001
  5. Stehlik P, Paulikova H, Hunakova L. Synthetic isothiocyanate indole-3-ethyl isothiocyanate (homoITC) enhances sensitivity of human ovarian carcinoma cell lines A2780 and A2780/CP to cisplatin. Neoplasma. 2010;57(5):473-81.
  6. B Taylor-Harding, H Agadjanian, H Nassanian, S Kwon, X Guo, C Miller, B Y Karlan, S Orsulic and C S Walsh. Indole-3-carbinol synergistically sensitises ovarian cancer cells to bortezomib treatment. British Journal of Cancer, 2012, 106, 333–343. doi:10.1038/bjc.2011.546www.bjcancer.com.Published online 13 December 2011
  7. Trudel D, Labbe; DP, Bairati I, Fradet V, Bazinet L, Tetu B.Green tea for ovarian cancer prevention and treatment: a systematic review of the in vitro, in vivo and epidemiological studies. Gynecol Oncol. 2012 Sep; 126(3):491-8. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.04.048. Epub 2012 May 4.
  8. Spinella F, Rosano L, Decandia S, Di Castro V, Albini A, Elia G, Natali PG, Bagnato A. Antitumor effect of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate in ovarian carcinoma cells: evidence for the endothelin-1 as a potential target.Exp Biol Med (Maywood), 2006 Jun;231(6):1123-7.
  9. Rao SD, Pagidas K. Epigallocatechin-3-gallate, a natural polyphenol, inhibits cell proliferation and induces apoptosis in humanovarian cancer cells.Anticancer Res. 2010 Jul;30(7):2519-23.
  10. Wang F, Chang Z, Fan Q, Wang L. Epigallocatechin-3-gallate inhibits the proliferation and migration of human ovarian carcinoma cells by modulating p38 kinase and matrix metalloproteinase-2. Mol Med Rep. 2014 Mar; 9(3):1085-9. doi: 10.3892/mmr.2014.1909. Epub 2014 Jan 22.
  11. Chan MM, Soprano KJ, Weinstein K, Fong D. Epigallocatechin-3-gallate delivers hydrogen peroxide to induce death of ovarian cancer cells and enhances their cisplatin susceptibility. J Cell Physiol. 2006 May; 207(2):389-96.
  12. Yunos NM, Beale P, Yu JQ, Huq F. Synergism from the combination of oxaliplatin with selected phytochemicals in human ovarian cancer cell lines. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4283-9.
  13. Huq F, Yu JQ, Beale P, Chan C, Arzuman L, Nessa MU, Mazumder ME. Combinations of platinums and selected phytochemicals as a means of overcoming resistance in ovarian cancer. Anticancer Res. 2014 Jan; 34(1):541-5.
  14. Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, Tuschl T. Identification of novel genes coding for small expressed RNAs. Science. 2001; 294(5543):853–858.
  15. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Research. 2009; 19(1):92–105
  16. Lim LP, Lau NC, Weinstein EG, et al. The microRNAs of Caenorhabditis elegans. Genes and Development.2003; 17(8):991–1008.
  17. Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Chen CS (2008) Indole-3-carbinol as a chemopreventive and anti-cancer agent. Cancer Lett 262: 153–163
  18. Aghajanian C, Blessing JA, Darcy KM, Reid G, DeGeest K, Rubin SC, Mannel RS, Rotmensch J, Schilder RJ, Riordan W; Gynecologic Oncology Group (2009) A phase II evaluation of bortezomib in the treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol 115: 215–220
Видеоконференции