Гиперплазия эндометрия: терапевтические возможности индол-3-карбинола и эпигаллокатехина-3-галлата

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – это аномальное увеличение толщины слизистой оболочки матки. Чаще всего ГЭ наблюдается у женщин в перименопаузе и является проявлением возрастных изменений и патологических нарушений гормонального баланса (1). В подавляющем большинстве случаев гиперплазия эндометрия тесно связана с гиперэстрогенией – повышением концентрации эстрогенов выше физиологического уровня при абсолютном или относительном дефиците прогестерона (1, 2). Иногда ГЭ протекает бессимптомно, но чаще ее основным симптомом являются маточные кровотечения.

Типы ГЭ и связанный с ними риск рака эндометрия

При гиперплазии нарушается последовательность физиологических изменений в эндометрии, свойственных здоровой матке и нормальному менструальному циклу: пролиферация в фолликулярную фазу, секреторная активность желез – в лютеиновую фазу. При этом отмечается аномальная пролиферация компонентов стромы и желез эндометрия с нарушением его клеточной структуры и возможным появлением клеточной атипии. Эти изменения могут захватывать весь эндометрий, но могут носить и локальный характер, возникая в виде очагов гиперплазии среди гистологически нормального эндометрия. Далеко не всегда, но чаще, чем у женщин с нормальным эндометрием, ГЭ может приводить к развитию рака эндометрия (рака тела матки).

В зависимости от изменений в структуре эндометрия и наличия/отсутствия клеточной атипии выделяют следующие четыре типа ГЭ, каждый из которых отличается определенным уровнем риска перехода в рак (малигнизации):

  • Простая гиперплазия без атипии (риск малигнизации 1%)
  • Сложная гиперплазия без атипии (риск малигнизации 3%)
  • Простая гиперплазия с атипией (риск малигнизации 8%)
  • Сложная гиперплазия с атипией (риск малигнизации 29%)

Простую гиперплазию характеризует наличие аномальной пролиферации железистых и стромальных компонентов эндометрия. При сложной ГЭ отмечается пролиферация желез эндометрия без пролиферации стромы с формированием структурной атипии (5). О присоединении клеточной атипии свидетельствует наличие в клетках эндометрия увеличенных ядер, ядер с потерей полярности, увеличение соотношения ядро/цитоплазма, появление клеток с несколькими ядрами и повышение митотической активности клеток. Как видно из приведенной выше классификации, явление клеточной атипии значительно повышает риск малигнизации ГЭ.

Попытки однозначно определиться с цифрами, соответствующими скорости и частоте прогрессирования атипической ГЭ в рак эндометрия до сих пор не увенчались успехом и не в последнюю очередь из-за того, что разница между атипической ГЭ и раком эндометрия не всегда очевидна, и точный диагноз зачастую можно поставить только после исследования тканей удаленной матки (1,12). Риск малигнизации предраковых гиперпластических процессов, по разным данным, колеблется от 6 до 50% (12). Согласно современным данным риск преобразования ГЭ в рак при гиперплазии с атипией на 23% выше, чем в отсутствие клеточной атипии, а среднее время прогрессии от любой формы гиперплазии (с атипией и без атипии) до аденокарциномы эндометрия составляет примерно 6 лет (14).

Лечение женщин с ГЭ

На протяжении многих лет проблема наблюдения и лечения пациенток с ГЭ остается предметом исследований и споров. Ранее основой лечения ГЭ были лечебно-диагностические выскабливания матки в комплексе с симптоматической терапией (12). При диагностике ГЭ с атипией часто использовался радикальный метод лечения – гистерэктомия или экстирпация матки. С появлением новых методов лечения радикальные методы лечения ГЭ стали использоваться реже, однако вопрос замены хирургического лечения на новые неинвазивные методы терапии, которые позволили бы женщинам детородного возраста сохранять менструальный цикл и репродуктивную функцию, оставался открытым.

Новым шагом в лечении гиперплазии эндометрия стала реализация концепции патогенетической терапии с использованием гормональной терапии прогестинами (2, 10). Еще одним перспективным методом профилактики перехода ГЭ в рак эндометрия считается лечение препаратами, влияющими на молекулярные механизмы развития гиперпластических процессов (8), в том числе терапия биологически активными веществами, снижающими пролиферативную активность эстрогензависимых клеток эндометрия.

Влияние эстрогенов и их метаболитов на пролиферацию клеток эндометрия

Чтобы понять механизмы действия указанных антипролиферативных агентов, надо разобраться, каким образом эстрогены влияют на клетки эндометрия и от чего зависят их эндометриальные эффекты. Известно, что активные эстрогены индуцируют экспрессию генов, отвечающих за дифференцировку и пролиферацию клеток эндометрия (прежде всего гена c-fos\jun), при этом разные их метаболиты обладают различной (более или менее выраженной) эстрогенной активностью, по сравнению с исходной молекулой эстрогена. Метаболизм эстрогенов осуществляется в печени, и отвечают за него ферменты системы цитохрома Р450 - CYP 1А2 и CYP 1В1, CYP3А4.

Первый из этих ферментов (CYP 1А2) отвечает за 2-гидроксилирование эстрогена с образованием метаболита 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1). Этот метаболит имеет очень слабую эстрогенную активность, не способствует пролиферации клеток эндометрия, но нормализует процессы клеточного роста. Второй фермент печени - СYP 1В1 - отвечает за процесс 4-гидроксилирования эстрогенов с образованием метаболита 4-гидроксиэстрона (4 -ОНЕ1). Этот метаболит обладает относительно слабой эстрогенной активностью, однако его производные способствуют образованию свободных радикалов и повреждают клеточную ДНК. Поэтому увеличение образования метаболита 4 -ОНЕ1 рассматривается как фактор риска малигнизации и развития рака эндометрия.

Выраженной эстрогенной активностью и способностью активировать пролиферацию клеток (в несколько раз большей, чем у эстрогенов) обладает продукт активности третьего фермента печени (CYP3А4) 16-а-гидроксиэстрон (16а-ОНЕ1). Этот метаболит прочно связывается с эстрогеновыми рецепторами ядер клеток и ее другими компонентами (например, локусами эндоплазматической сети), что обеспечивает длительность связи и эстрогенную стимуляцию клеток на протяжении долгого периода. 16-а-гидроксиэстрон обладает наиболее выраженным стимулирующим действием на пролиферацию клеток, активность которого оценивается по соотношению 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 (2/16). Учитывая перечисленные особенности метаболитов эстрогенов, одной из задач лечения гиперпластических процессов и профилактики рака эндометрия у женщин с ГЭ является нормализация показателя 2/16 (1,15). Согласно последним данным, с этой задачей справляются индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат.

Индол-3 карбинол: лечебные эффекты при ГЭ

Индол-3-карбинол – это биологически активное вещество в составе овощей семейства крестоцветных, обладающее антипролиферативными и противоопухолевыми свойствами. Индол потенцирует процессы гидроксилирования эстрадиола ферментами печени и при этом подавляет экспрессию гена c-fos\jun эффективнее других биологически активных веществ (например, солодки)(11). Исследования у животных показали значительное снижение уровня микроРНК гена c-fos\jun на фоне приема индола с резким уменьшением частоты развития ГЭ (10).

В исследованиях с участием людей оказалось, что индол угнетает процесс эстрадиол-индуцированной пролиферации опухолей активнее, чем один из химиотерапевтических препаратов - торемифен (10). Этот эффект индола, возможно, объясняется его регулирующим влиянием на ферменты семейства цитохрома Р-450, ведущим к активизации процесса 2-гидроксилирования эстрогенов с увеличением уровня 2-гидроксиэстрона и снижением уровня 16-а-гидроксиэстрона, и, соответственно, нормализацией соотношения 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1. Именно это свойство индол-3-карбинола делает его перспективным средством профилактики рака эндометрия при гиперпластических процессах.

Исследования "случай-контроль", проводившиеся на протяжении последних десятилетий, целью которых было выявление связи между овощами семейства крестоцветных и развитием рака эндометрия, показали, что ежедневное потребление 100 г таких овощей снижает риск развития рака эндометрия на 20% (11).

Синергические эффекты индола и эпигаллотехин-3-галлата

Эпидемиологические, лабораторные исследования, исследования на животных и промежуточные исследования у людей показывают на способность индол-3-карбинола к профилактике рака эндометрия и пролиферативных процессов, вызываемых гиперэстрогенией (9). Индол блокирует клеточный цикл в фазе роста, индуцируя апоптоз и опухолевых клеток и пролиферативных клонов клеток, формирующихся под воздействием эстрогена. Для достижения максимального лечебно-профилактического эффекта исследователями изучалась возможность добавления к индолу других биологически активных агентов (оба – в меньших концентрациях за счет эффекта синергии), блокирующих рост опухолевых клеток в ответ на интенсивное воздействие эстрогена. Таким агентом является эпигаллокатехин-3-галлат, выделяемый из вытяжки зеленого чая и обладающий способностью к угнетению активности опухолевых генов.

Эпигаллоттехин-3-галлат воздействует на опухолевые клетки в фазе активации синтеза ДНК и, через угнетение ряда ферментов (циклин-зависимых киназ), замедляет переход к М-фазе клеточного цикла. Кроме того, он является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (СОХ-2), играющей основную роль в синтезе простагландинов. Поскольку прием любых ингибиторов СОХ-2 способствует снижению рецидива опухолей с повышенной активностью СОХ-2, комбинация этого эффекта эпигаллокатехин-3-галлата с противоопухолевыми свойствами индол-3-кабинола усиливает апоптоз опухолевых клеток на самых ранних стадиях рака эндометрия.

Дополнительно эпигалокатехин-3-галлат угнетает процесс ангиогенеза в ткани опухоли и демонстрирует способность повышать эффективность традиционных химиотерапевтических средств. Последнее свойство подтверждается данными современных исследований, показывающих, что при концентрации эпигаллотехина-3-галлата 0,1 мг/мл наблюдается эффект синергизма с традиционными противоопухолевыми препаратами (15).

Таким образом, сочетание эффектов индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата позволяет контролировать чрезмерную пролиферацию клеток при гиперпластических процессах эндометрия. Одним из механизмов этого эффекта является влияние на ферментную систему печени со снижением концентрации канцерогенных метаболитов эстрогенов, влияющих на клетки эндометрия.

Список литературы

  1. Giuntoli RL et al. Endometrial hyperplasia.(online) Literature review current through: Nov 2014.www.uptodate.com
  2. Reed SD et al.Progestin Therapy of Complex Endometrial Hyperplasia With and Without Atypia. Obstet Gynecol. Mar 2009; 113(3): 655–662.
  3. Hedrick Ellenson L, Ronnett BM, Kurman RJ. Precursor Lesions of Endometrial Carcinoma. In: Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract, 6th ed, Kurman RJ, Hedrick Ellenson L, Ronnett, BM. (Eds), Springer, New York 2010. p.360-361.
  4. Scully RE, Bonfiglio TA, Kurman, et al. Uterine corpus. In: Histological Typing of Female Genital Tract Tumours, 2nd ed., Springer-Verlag, New York 1994. p.13.
  5. Trimble CL, Kauderer J, Zaino R, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006; 106:812.
  6. Baak JP, Orbo A, van Diest PJ, et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol 2001; 25:930.
  7. Mutter GL, Baak JP, Crum CP, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol 2000; 190:462.
  8. Венедиктова М.Г.,Доброхотова Ю.Е., Задонская Ю.Н.Текущие аспекты патогенетически обоснованной фармалогической коррекции гиперпластических процессов эндометрия. Российский вестник акушера-гинеколога, 2008(1).
  9. Auborn KJ et al. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen. J Nutr. 2003 Jul;133(7 Suppl):2470S-2475S.
  10. Niwa K.et al. Preventive effects of indole-3 carbinol on endometrial carcinogenesis in mice.Jpn J Reprod Endocrinol 2004
  11. Bandera EV et al. Fruits and Vegetables and Endometrial Cancer Risk: A SystematicLiterature Review and Meta-Analysis. NUTRITION AND CANCER, 2007, 58(1), 6–21
  12. Новикова Е.Г.,Чулкова О.В.,Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия.НИИ им.П.А.Герцена Минздрава РФ, 2004.
  13. Rakha E, Wong SC, Soomro I, et al. Clinical outcome of atypical endometrial hyperplasia diagnosed on an endometrial biopsy: institutional experience and review of literature. Am J Surg Pathol 2012; 36:1683.
  14. Lacey JV Jr, Sherman ME, Rush BB, et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol 2010; 28:788.
  15. Ашрафян Л.А.,Киселев В.И.Опухоли репродуктивных органов. Этиология и патогенез. Москва, Димитрейд График Груп,2007.
Видеоконференции