Место натуральных препаратов в терапии эндометриоза

Многоликий эндометриоз

Всем известно, что основным признаком эндометриоза является распространение клеток эндометрия, или внутренней слизистой оболочки тела матки, вне самой матки. Локализация "мигрантов" может быть самой разнообразной - они могут появляться в маточных трубах, яичниках, влагалище (генитальный эндометриоз), брюшине, перикарде, органах дыхания и даже в головном мозге(1) (экстрагенитальный эндометриоз). Коварство заболевания состоит в том, что разрастаясь и пролиферируя в несвойственных им локализациях, клетки слизистой оболочки матки все так же сохраняют свойственную им зависимость от гормональных изменений в соответствующих фазах менструального цикла.

Если вспомнить, что в поздней секреторной фазе в эндометрии четко прослеживаются трофические нарушения, некрозы участков слизистой, микротромбозы на фоне его утолщения, то становится ясным, что соответственным образом эндометриальные клетки ведут себя и в других органах. С единственным отличием – кровь не выводится наружу, а скапливается в очагах хронического воспаления, очагах миграции клеток. Это приводит к болевым ощущениям при половом акте, перед менструацией и во время нее, а иногда и к синдрому хронической тазовой боли. В местах возникновения эндометриоидных очагов формируются спайки, а жалобы на боль, усталость, нарушения функции кишечника и проблемы с мочеиспусканием у пациенток постепенно становятся все более выраженными (1). И даже с учетом того, что на ранних стадиях заболевания проблема часто остается незамеченной, маскируясь под общее понятие "предменструальный синдром", по мере нарастания симптомов пациентке рано или поздно ставится верный диагноз.

Даже предположив, что имеющиеся статистические данные несколько занижены с учетом вышеописанных факторов, они вызывают тревогу. По разным источникам, распространенность эндометриоза составляет до 10% среди женщин репродуктивного возраста и является основной причиной бесплодия у 20-50% пациенток с бесплодием(2,3). При этом, несмотря на распространенность этого заболевания и его существенное влияние на качество жизни пациенток, все попытки однозначно изучить этиологию и патогенез эндометриоза не увенчались успехом.

В настоящее время существуют несколько теорий относительно причин возникновения эндометриоза. Выдвигаются разные гипотезы, объясняющие миграцию клеток эндометрия наследственной предрасположенностью (1), наличием определенных эндокринологических нарушений, таких, как сахарный диабет(4) или гиперэстрогения (1), ретроградной менструацией, при которой происходит патофизиологический отток крови вне шейки матки и влагалища - в брюшную полость, и даже метаплазией, способностью эндометриоидной ткани превращаться в другую ткань при попадании вне матки(1).

Безусловно, в каждом конкретном случае эндометриоз, как правило, имеет многогранную природу, вызванную совокупностью генетических, анатомических, иммунологических факторов. Несомненно, однако, что в его патогенезе играют критическую роль два из них. Как при любом воспалении, при эндометриозе пусковым фактором для хронизации воспалительного очага является интенсивная инфильтрация макрофагами и избыточная экспрессия цитокинов (5). Далее, процесс имплантации клеток эндометрия в "чуждую" им среду также требует наличия определенных условий. Для успешной их имплантации необходимо прежде всего ремоделирование локального перитонеального окружения посредством генерирования протеаз, необходимых для разрушения экстрацеллюлярной матрицы (6,7). Исследователи определили, что гены матрицы металлопротеиназы играют ведущую роль в таком ремоделировании, поскольку в эндометриоидных очагах фиксируется повышенная экспрессия металлопротеиназ MMP-1, -3, и -7 (8,9). Поэтому эффективные средства для терапии эндометриоза должны прежде всего обладать противовоспалительными и антифибротическими свойствами, а также подавлять активность матриц металлопротеиназ. И если на генетическом уровне этот минимальный "набор требований" хотя бы обозначен, на уровне возможностей гормональной регуляции возникают вопросы.

Возможности гормональной терапии эндометриоза – за или против?

Именно потому, что многие этиологические и патогенетические особенности эндометриоза остаются неизученными, возможности современной терапии заболевания лекарственными препаратами остаются крайне ограниченными. Известно, что эстроген является сильнейшим митогеном для эндометриоидных клеток, поэтому среди предлагаемых методов терапии в первый ряд встали агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Казалось бы, что они обеспечат нужный эффект по принципу "нет эстрадиола, нет проблемы", да и снижение уровня гонадотропинов с последующей блокадой секреции эстрадиола является обратимым. Но оказалось, что при всем восхищении гинекологического сообщества способностью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона существенно сокращать выработку эстрадиола и купировать болевые ощущения с эффективностью, не уступающей прогестинам, терапия ими вызывает множество побочных эффектов, из которых отеки и депресисия являются чуть ли не самыми безобидными. Соответственно, такие препараты могут использоваться только в течение ограниченного периода времени(1). А далее все "in circulos suos revertitur".

Противовоспалительные препараты, применяемые в терапии эндометриоза, тоже обладают большим количеством побочных эффектов и не могут использоваться постоянно. Кроме того, в подборе терапии не лишним будет вспомнить распространенную в СНГ и любимую гинекологами за ее удобство классификацию гиперпластических процессов эндометрия И.А. Яковлевой и Б.Г. Кукутэ (1977). Согласно данной классификации, эндометриоз относится к гиперпластическим процессам эндометрия, связанным с гормональными нарушениями (гиперэстрогенией)(28). Соответственно, важнейшим условием эффективности препаратов, используемых для лечения эндометриоза, помимо противоспалительных свойств и способности подавлять активность матриц металлопротеиназ, является их антиэстрогенная и антипролиферативная активность. Поэтому современные подходы к терапии эндометриоза должны включать в себя применение лекарственных препаратов, способных, в дополнение к антиэстрогенной активности, прекращать пролиферацию эндометриоидных клеток, препятствуя их разрастанию вне матки, а также ингибируя в них ангиогенез и препятствуя формированию микрососудистой сети. В идеале эти препараты должны еще оказывать влияние и на эндокринную составляющую заболевания, улучшая метаболический профиль пациентки, поскольку как уже упоминалось, большинство пациенток с эндометриозом имеют еще и сопутствующий метаболический букет в виде нарушения толерантности к глюкозе или диабета(4).

Существует ли идеальный препарат? Препараты с необходимым спектром многоцелевого воздействия - флавоноиды (катехины) и алкалоиды (индолы), не уступающие по силе воздействия традиционной антиэстрогенной и противовоспалительной терапии (10), были выделены среди средств растительного происхождения - комбинация индол-3 карбинола (экстракта овощей семейства крестоцветных) и эпигаллотехина-3-галлата (катехина зеленого чая) ("Эпигалин").

Флавоноиды: эпигаллокатехин-3 галлат

Эпигаллокатехин-3 галлат, катехин зеленого чая, является представителем семейства флавоноидов, который в последнее десятилетие все чаще и чаще появляется в качестве основного предмета научных исследований. Такое пристальное внимание и желание ученых изучить его свойства при различных патологиях не прошло бесследно и для терапии эндометриоза. На сегодняшний день, эпигаллокатехин-3 галлат имеет солидную доказательную базу в пользу его способности ингибирования ангиогенеза в эндометриоидных клетках in vivo и in vitro.

В плацебо-контроллируемом исследовании у мышей, которым были пересажены эндометриоидные клетки человека ( взятые у 10 пациенток с эндометриозом), 30 мышей получали ежедневно плацебо, витамин Е или эпигаллокатехин-3-галлат в физиологических дозах(12). Именно эпигаллокатехин-3 галлат (но не витамин Е) ингибировал рост микрососудистой сети в имплантированных мышам эндометриоидных клетках. Кроме того, в том же исследовании было показано, что эпигаллокатехин-3-галлат в значительной степени подавлял фактор сосудистого эндотелиального роста С (VEGFC) и экспрессию рецептора-2 к данному фактору тирозинкиназ путем нисходящей регуляции сигнальных путей посредством c-JUN, интерферона-γ, матрицы металлопротеиназы 9, и путей хемокинов (лиганд 3), с помощью которых осуществляется пролиферация эндотелия, достигается воспалительный ответ и осуществляется миграция клеток(12). Способность эпигаллокатехин-3-галлата воздействовать на матрицы металлопротеиназ - ключевой фактор, необходимый для эффективности терапии эндометриоза на уровне ДНК - является одним из важнейших итогов данного исследования.

Еще одно исследование у мышей подтвердило результаты, полученные ранее. В данном исследовании в течение 4 недель мыши с имплантированными человеческими эндометриоидными клетками получали терапию салином, эпигаллокатехин-3-галлатом или катехином- предшественником эпигаллокатехин-3-галлата, или витамином Е(15). И снова же, ни один из данных препаратов, кроме эпигаллокатехин-3-галлата и его предшественника, не оказывал влияния на эндометриоидные клетки, в то время как терапия катехином приводила к регрессии очагов эндометриоза на 2-4-неделе терапии(15). Исследователи пришли к выводу, что эпигаллокатехин-3-галлат существенно тормозит пролиферацию,миграцию и ангиогенез в эндометриоидных очагах в модели экспериментального эндометриоза у мышей(15) и соответственно может рассматриваться как мощный агент для терапии эндометриоза у людей.

В других моделях у животных было показано, что эпигаллокатехин-3-галлат подавляет инвазию эндометриоидных клеток за счет антифибротических свойств, путем TGF-β1-стимулированной активации сигнальных путей MAPK и Smad в стромальных эндометриоидных клетках, что, по мнению исследователей, также делает его мощным агентом профилактики и лечения эндометриоза(13). Интересно, что второй механизм действия эпигаллокатехин-3-галлата на эндометриоидные очаги заключается именно в подавлении эстроген-индуцированной активации клеток эндометрия ( in vitro), и соответственно, регрессии эндометриоидных очагов in vivo (16). Удачная комбинация всех этих свойств заставила предположить Laschke et al., что данный флавоноид является селективным ингибитором ангиогенеза в эндометриоидных клетках, не влияя при этом на формирование сосудистой сети в нормальных фолликулах яичника (P < 0.05).Предположение исследователей подтвердилось, при этом регрессия эндометриоидных очагов была подтверждена гистологически(16).

Наконец, недавно выяснилось, что эпигаллокатехин-3-галлат обладает благоприятным инсулиноподобным профилем (25), способностью снижать уровень глюкозы в крови и улучшать гликемический профиль у животных и у людей. Отчасти эту способность приписывают свойству эпигаллокатехин-3-галлата подавлять гены глюконеогенеза (4-фосфоэнолпируват-гидроксикиназа) с помощью реакции фосфорилирования участков гена FOXO1a, чувствительных к инсулину (25), а отчасти свойству усиливать секрецию инсулина за счет стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы, регуляции печеночного метаболизма глюкозы и снижения оксидантной активности в жировой ткани, что способствует повышенному потреблению глюкозы мышечной и жировой тканью (белыми клетками)(11). И наконец, в исследованиях у животных эпигаллокатехин-3-галлат не только улучшал чувствительность тканей к инсулину, но и значительно снижал инфильтрацию макрофагов в аорте у мышей, что иллюстрирует еще и его противовоспалительные свойства (24).Поэтому эпигалокатехин-3-галлат рассматривается как препарат, эффективный в отношении всех возможных патогенетических звеньев процесса образования эндометриоидных очагов.

Предпринимались попытки исследовать эффективность эпигалокатехин-3-галлата в комбинации с другими растительными препаратами, такими как фитоалексины (антибиотикоподобные вещества, выделяемые высшими растениями в ответ на появление возбудителей инфекции)(14,17). В исследованиях in vitro, проведенных Ma et al(17), где около 10 таких фитоалексинов индол-3-карбинола как растительного алкалоида были выделены из листьев Tabernaemontana corymbosa, было показано, что 2 из них способны индуцировать апоптоз не только в клетках эндометриоза, но даже в опухолевых клетках(17).В 4-недельных исследованиях у мышей также было показано, что комбинированная терапия (катехины и фитоалексины) постоянно и существенно снижала пролиферацию эндометриоидных клеток, уменьшая плотность сосудистого русла в них, и увеличивала их апоптоз (14). Соответственно, в качестве второго компонента терапии эндометриоза среди препаратов растительного происхождения, сегодня рекомендуется индол-3-карбинол.

Алкалоиды: индол-3-карбинол

Действие индола-3-карбинола, содержащегося в овощах семейства крестоцветных, усиливает и дополняет эффект эпигаллокатехин-3-галлата в отношении клеток эндометриоза in vitro и in vivo (19,26). Давно известным фактом является то, что апоптотические свойства индола в отношении эндометриоидных клеток достигаются путем нисходящей регуляции производных антиапоптотических генов, прежде всего сурвивина (26), играющего ключевую роль в чувствительности клеток эндометрия к апоптозу. А именно апоптоз эндометриоидных клеток является конечной целью любой таргетной терапии. Именно способность индол-3-карбинола к подавлению гена сурвивина с помощью приводила к значительному возрастанию скорости апоптоза эндометриоидных клеток по сравнению с контрольной группой (P < 0.05) в исследовании in vitro,проведенном Watanabe et al. (19). Авторы его пришли к выводу, что растительные препараты, обладающие способностью к ингибированию сурвивина, такие как индол-3-карбинол, могут быть прорывом в терапии эндометриоза.

Кроме перечисленных свойств, как индол-3-карбинол, так и его метаболит (димер) 3,3-дииндолметан, прекращают экспрессию генов, регулируемую рецепторами к эстрогену и ингибируют каскад эстроген-зависимой пролиферации эндометриоидных клеток (20,22,23). 3,3-дииндолилметан, вдобавок ко всем своим полезным свойствам, еще и является лиганд-независимым агонистом рецепторов эстрогена(27). Этот эффект индола достигается за счет изменения экспрессии цитохрома Р-450, регулирующего метаболизм эстрогена, с увеличением количества 2-гидроксиэстрона, имеющего очень слабую эстрогенную активность и нормализующего клеточный рост, и снижением количества 16-а-гидроксиэстрона, обладающего наиболее выраженным действием в отношении эстроген-стимулированной пролиферации клеток (26). Интересно, что даже при низких и очень низких концентрациях эстрогенов 3,3- дииндолилметан и индол-3-карбинол осуществляют нисходящую регуляцию генов, отвечающих за пролиферацию клеток, блокируют сигнальные пути эстрогена и ускоряют прекращение клеточного цикла, таким образом, усиливая антиэстрогенные свойства эпигаллокатехин-3-галлата(21).

Синергия индол-3-карбинола и 3,3-дииндолметана с другими растительными препаратами в терапии эндометриоза изучалась только в отдельных исследованиях, поскольку большинство имеющихся исследований были посвящены антиканцерогенным свойствам данных веществ. Однако все эти исследования демонстрируют, что лечебные эффекты индола в отношении эндометриоза во многом обусловлены его антиоксидантными свойствами, которые возрастают при увеличении его биодоступности, обеспечиваемой новыми лекарственными формами(18). Поэтому сочетание индол-3-карбинола с эпигаллокатехин-3-галлатом ("Эпигалин") может рассматриваться как эффективное средство профилактики и лечения эндометриоза у женщин репродуктивного возраста. Учитывая данные литературы, особенности заболевания, сопровождающегося гиперпролиферацией, а также необходимость долгосрочного воздействия на патологические очаги, препарат целесообразно назначать в дозе 1-2 капсулы в течение 6 месяцев для достижения полноценного лечебного эффекта.

Список литературы

  1. Taylor HS et al. Novel Therapies Targeting Endometriosis. Reprod Sci. Sep 2011; 18(9): 814–823.
  2. Taylor RN, Lebovic DI, Mueller MD. Angiogenic factors in endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002;955:89–100; discussion 118,, 396–406
  3. Krikun G, Lockwood CJ, Paidas MJ. Tissue factor and the endometrium: from physiology to pathology.Thromb Res. 2009;124(4):393–396
  4. Raffaella Mormile, Giorgio Vittori.Type 1 diabetes in women with endometriosis: what is the risk of occurrence? Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism.Volume 26, Issue 9-10,Oct 2013.
  5. Kyama CM, Debrock S, Mwenda JM, D'Hooghe TM. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:123.
  6. Barcz E, Rozewska ES, Kaminski P, Demkow U, Bobrowska K, Marianowski L. Angiogenic activity and IL-8 concentrations in peritoneal fluid and sera in endometriosis. Int J Gynaecol Obstet. 2002;79(3):229–235
  7. Drenkhahn M, Gescher DM, Wolber EM, Meyhoefer-Malik A, Malik E. Expression of angiopoietin 1 and 2 in ectopic endometrium on the chicken chorioallantoic membrane. Fertil Steril. 2004;81(suppl 1):869–875
  8. Osteen KG, Yeaman GR, Bruner-Tran KL. Matrix metalloproteinases and endometriosis. Semin Reprod Med. 2003;21(2):155–164
  9. Osteen KG, Bruner-Tran KL, Ong D, Eisenberg E. Paracrine mediators of endometrial matrix metalloproteinase expression: potential targets for progestin-based treatment of endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002;955:139–146; discussion 157,–138, 396–406
  10. Soares SR, Martinez-Varea A, Hidalgo-Mora JJ, Pellicer A. Pharmacologic therapies in endometriosis: a systematic review. Fertil Steril. 2012 Sep;98(3):529-55.
  11. Babu PV, Liu D, Gilbert ER. Recent advances in understanding the anti-diabetic actions of dietary flavonoids.J Nutr Biochem. 2013 Nov;24(11):1777-89.
  12. Xu H, Becker CM, Lui WT, Chu CY, Davis TN, Kung AL, Birsner AE, D'Amato RJ, Wai Man GC, Wang CC. Green tea epigallocatechin-3-gallate inhibits angiogenesis and suppresses vascular endothelial growth factor C/vascular endothelial growth factor receptor 2 expression and signaling in experimental endometriosis in vivo. Fertil Steril. 2011 Oct;96(4):1021-8.
  13. Matsuzaki S, Darcha C. Antifibrotic properties of epigallocatechin-3-gallate in endometriosis. 2011 American Society for Reproductive Medicine.
  14. Ricci AG, Olivares CN, Bilotas MA, Baston JI, Singla JJ, Meresman GF, Baranao RI. Natural therapies assessment for the treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2013 Jan;28(1):178-88.
  15. Wang CC et al. Prodrug of green tea epigallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) as a potent anti-angiogenesis agent for endometriosisin mice. Angiogenesis. 2013 Jan;16(1):59-69.
  16. Laschke MW1, Schwender C, Scheuer C, Vollmar B, Menger MD.Epigallocatechin-3-gallate inhibits estrogen-induced activation of endometrial cells in vitro and causes regression of endometriotic lesions in vivo.Hum Reprod. 2008 Oct;23(10):2308-18.
  17. Ma K1, Wang JS, Luo J, Yang MH, Kong L. Tabercarpamines A-J, apoptosis-inducing indole alkaloids from the leaves of Tabernaemontana corymbosa.J Nat Prod. 2014 May 23;77(5):1156-63. doi: 10.1021/np401098y. Epub 2014 Apr 28.
  18. Acharya A1, Das I, Singh S, Saha T.Chemopreventive properties of indole-3-carbinol, diindolylmethane and other constituents of cardamom against carcinogenesis. Recent Pat Food Nutr Agric. 2010 Jun;2(2):166-77.
  19. Watanabe A1, Taniguchi F, Izawa M, Suou K, Uegaki T, Takai E, Terakawa N, Harada T. The role of survivin in the resistance of endometriotic stromal cells to drug-induced apoptosis. Hum Reprod. 2009 Dec;24(12):3172-9.
  20. Niwa K.et al. Preventive effects of indole-3 carbinol on endometrial carcinogenesis in mice.Jpn J Reprod Endocrinol 2004
  21. Auborn KJ et al. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen. J Nutr. 2003 Jul;133(7 Suppl):2470S-2475S.
  22. Li Y, Li X, Sarkar FH. Gene expression profiles of I3C- and DIM-treated PC3 human prostate cancer cells determined by cDNA microarray analysis. Journal of Nutrition. 2003;133(4):1011–1019. [PubMed]
  23. Sarkar FH, Li Y. Indole-3-carbinol and prostate cancer. Journal of Nutrition. 2004;134(12):3493S–3498S. [PubMed]
  24. Jang HJ1, Ridgeway SD, Kim JA. Effects of the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate on high-fat diet-induced insulin resistance and endothelial dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Dec;305(12):E1444-51.
  25. Siobhan Anton, Laura Melville, Graham Ren. Epigallocatechin gallate (EGCG) mimics insulin action on the transcription factor FOXO1a and elicits cellular responses in the presence and absence of insulin.Cellular Signalling, Volume 19, Issue 2, February 2007, Pages 378–383
  26. Neoh Hun Phuah , Noor Hasima Nagoor. Regulation of MicroRNAs by Natural Agents: New Strategies in Cancer Therapies. BioMed Research International Volume 2014 (2014), Article ID 804510
  27. Leong H, Firestone GL, Bjeldanes LF. Cytostatic effects of 3,3'-diindolylmethane in human endometrial cancer cells result from an estrogen receptor-mediated increase in transforming growth factor-alpha expression. Carcinogenesis. 2001 Nov;22(11):1809-17.
  28. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.– М.:МИА, 2001.– 247 с.
Видеоконференции