Можно ли предотвратить рак матки?

Возможности комбинации натуральных агентов - индол-3-карбинола и эпигалотехин-3-галлата

У кого, когда и почему развивается опухоль

В структуре онкогинекологической заболеваемости рак тела матки занимает одно из лидирующих положений. Чаще всего заболевание начинается у женщин в постменопаузе - 85% случаев заболевания приходится на возраст старше 50 лет (1). В подавляющем большинстве случаев развитию опухоли предшествуют фоновые и предраковые состояния эндометрия, включая железистую гиперплазию, полипы эндометрия (фоновые заболевания) и атипическую железистую гиперплазию (предраковый процесс) (5). Перечисленные заболевания эндометрия являются маркером ановуляции, нарушений менструального цикла и гистологических изменений, связанных с гиперэстрогенией. Вмешательство на уровне этих заболеваний лежит в основе профилактики рака тела матки.

Как и другие фоновые процессы, железистая гиперплазия является гормонозависимым состоянием. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия характеризуются пролиферацией желез и стромы эндометрия различной степени выраженности, которая может зависеть как от количества рецепторов к гормонам на клеточной мембране, так и от соотношения уровней эстрогенов и прогестерона (2). Зачастую (особенно в ранней постменопаузе) железистая гиперплазия эндометрия протекает без клинических проявлений.

Полип эндометрия формируется из пролиферирующих желез базального слоя слизистой оболочки матки. Для него характерно неравномерное расположение желез и наличие ножки, состоящей из фиброзной и гладкомышечной ткани (типичный анатомический признак). Мелкие полипы клинически себя не проявляют, однако по мере роста, в связи с нарушением трофики, возможно появление кровянистых выделений. Некоторые полипы эндометрия реагируют на эстрогенную стимуляцию и действие прогестерона подобно нормальному или гиперплазированному эндометрию. Риск злокачественного перерождения полипов эндометрия невелик – от 2-5% в пременопаузе до 10% в постменопаузе (1,5).

Атипическая железистая гиперплазия относится к предраковым процессам эндометрия. Она не имеет типичной клинической картины и нередко выявляется на фоне дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе и атрофии эндометрия в постменопаузе (1,5). Атипичность может касаться как структуры эндометрия (нарушение формы и расположения желез), так и его клеток (атипия клеток эпителия и стромы). Атипическая железистая гиперплазия эндометрия характеризуется довольно высоким риском малигнизации - от 6 до 50% (8), со средним временем прогрессирования в инвазивный рак около 6 лет (10). Многие исследователи рассматривают атипическую железистую гиперплазию эндометрия как пограничное состояние между железистой гиперплазией и начальной высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия (1, 2), что определяет необходимость ее выявления и безотлагательного лечения (1,3).

В подходе к диагностике ранних стадий рака тела матки между патоморфологами существуют разногласия. Одни из них классифицируют отдельно внутриэпителиальный рак эндометрия и и рак in situ тела матки как преинвазивную форму рака (13). Другие объединяют внутриэпителиальный рак эндометрия и рак тела матки in situ в одну группу, основываясь на первичном гистологическом изменении – тяжелой гиперплазии (2).

Гормональные особенности рака тела матки и предраковых процессов

Особенностью патогенез рака тела матки является присутствие у большинства больных сопутствующих эндокринных нарушений. Основой этих нарушений всегда является гиперэстрогения, которой часто сопутствует метаболический синдром, представляющий собой комбинацию ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии (1, 2). Доказано, что абсолютная или относительная хроническая гиперэстрогения является основным фактором, вызывающим пролиферацию эндометрия. В отсутствие антиэстрогенного влияния прогестерона гиперэстрогения может служить фоном для последовательного развития железистой гиперплазии, атипической гиперплазии и собственно рака тела матки (1).

Как известно, развитию гиперэстрогении предшествуют отсутствие овуляции в репродуктивном возрасте и пременопаузе, гиперплазия ткани яичников, ожирение и обусловленное им повышенное превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани. Доказано, что после излечения рака тела матки, при коррекции метаболических нарушений и сопутствующей эндокринной патологии, частота рецидивов рака тела матки и развития злокачественных опухолей в молочной железе и толстой кишке резко возрастает, а также увеличивается смертность от сопутствующих заболеваний (1).

Нарушения гипоталамической регуляции выработки и выброса основных гормонов, определяющие развитие эндокринно-метаболических сдвигов, свойственных ожирению (гормон роста и пролактин), а также нарушения выработки инсулина, создают условия для уменьшения толерантности к глюкозе и развития ожирения, которому может также способствовать вторичный гиперкортицизм и скрытый гипотиреоз (2, 9). На этом фоне хроническая гиперэстрогения вызывает чрезмерную пролиферацию клеток путем воздействия на гормональные рецепторы к эстрогену и создает условия для опухолевой трансформации. Поэтому в профилактике рака тела матки ведущее значение имеют препараты, способные снижать патологическое влияние гиперэстрогении, а также эффективно воздействовать на комплекс сопутствующих ей метаболических нарушений (9).

Натуральные препараты в профилактике рака тела матки

1. Индол-3-карбинол

На сегодняшний день обнадеживающие результаты в профилактике эстрогензависимых новообразований демонстрируют биологически активные вещества, содержащиеся в овощах семейства крестоцветных, в частности, индол-3-карбинол и его производное, биологический активный димер индола 3,3'- дииндолилметан. По данным эпидемиологических и экспериментальных исследований, прием индола-3-карбинола в рекомендованных дозах помогает предупредить развитие рака тела матки (17). В чувствительных к эстрогену клетках индол-3-карбинол и 3,3'- дииндолилметан действуют как антиэстрогены: эстроген индуцирует канцерогенез, ингибируя эффекты проапоптотических генов, в то время как индол и его производное подавляют процесс образования и роста опухолевых клеток. Проапоптотический эффект индол-3-карбинола зависит от клеточной концентрации вещества относительно к концентрации эстрадиола на данный момент.

Помимо проапоптотических свойств, противоопухолевые эффекты индола и его димера объясняются и некоторыми другими механизмами. Во-первых, эти вещества индуцируют синтез ферментов (CYP1A1), участвующих в преобразовании эстрона в 2-гидроксиэстрон – «полезный» метаболит эстрогена, обладающий антипролиферативными свойствами (15, 16). Во-вторых, индол и его производное угнетают экспрессию проопухолевых генов, которая индуцируется рецептором к эстрогену ER-a (14). В-третьих, 3,3- дииндолилметан и индол-3-карбинол индуцируют активность большой группы генов (более 100), отвечающих за прекращение клеточного цикла и апоптоз, и угнетают экспрессию генов, отвечающих за пролиферацию (7). Кроме того, индол блокирует сигнальные пути эстрогена, конкурируя с рецептором к эстрогену ER-a, тем самым ускоряя прекращение клеточного цикла (7).

Auborn et al. (7) показали прямую и значительную зависимость генов, отвечающих за прекращение клеточного цикла (группа GADD), от применения индола-3-карбинола, который активировал их экспрессию. Это открытие подтверждает, что регулярное применение индола-3-карбинола ведет к прекращению клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток, и поддерживает гипотезу, согласно которой индол-3 карбинол является специфическим ингибитором опухолевых клеток. В отсутствие негативных эффектов на нормальные клетки, эти свойства делают индол-3-карбинол эффективным средством в профилактике эстрогензависимого рака тела матки.

2. Эпигаллокатехин-3-галлат

Учитывая широкую распространенность метаболического синдрома у женщин с раком тела матки, сложилось мнение о том, что помимо способности препятствовать пролиферации опухолевых клеток, вызванной хронической гиперэстрогенией, идеальный профилактический препарат должен воздействовать на различные звенья метаболического синдрома и его проявления (гипертензию, инсулинорезистентность, ожирение). Среди биологически активных веществ такими свойствами обладает эпигаллокатехин-3-галлат, содержащийся в экстракте зеленого чая. Полезные эффекты эпигаллокатехин-3-галлата в профилактике ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и инсульта оценивались на протяжении последнего десятилетия различными исследователями во всем мире. В 2007 году был опубликован обзор, согласно которому (по данным крупных исследований) лечебные эффекты эпигаллокатехин-3-галлата проявляются у людей, выпивающих по 5-6 чашек зеленого чая в день (что соответствует 200-300 мг эпигаллокатехин-3-галлата) (9).

Интересны результаты польского исследования, проведенного с участием 56 мужчин и женщин, страдающих ожирением и артериальной гипертензией. Ученые разделили пациентов на группы, которые принимали либо 379 мг экстракта зеленого чая (208 мг эпигаллокатехин-3-галлата), либо плацебо ежедневно в течение 3 месяцев. По окончании исследования среди участников в группе зеленого чая было отмечено снижение систолического и диастолического артериального давления в среднем на 4,9 и 4,7 мм рт.ст. соответственно. В группе плацебо оба показателя снизились 0,5 мм рт.ст. (6). Кроме того, эпигалокатехин-3галлат способствовал снижению веса благодаря термогенетическим свойствам и процессам ускорения окисления жира. В другом исследовании было показано, что употребление эпигаллокатехин-3-галлата в дозе 90 мг 3 раза в день во время еды вызывало значительный расход внутренней энергии и значительное снижение массы тела, превосходящее эффект кофеина (6).

Современные исследования объяснили такие эффекты эпигаллокатехин-3-галлата его инсулиноподобным действием, связанным со снижением уровня глюкозы в крови у животных и у людей (4). Отчасти это свойство объясняется способностью вещества к подавлению генов отвечающих за глюконеогенез (4). Именно поэтому эпигалокатехин-3-галлат может использоваться как антидиабетический препарат, эффективно влияющий на комплекс метаболических нарушений, связанных с нарушением толерантности к глюкозе (ожирение и инсулинорезистентность).

Такие образом, комбинация эпигаллотехин-3-галлата и индол-3-карбинола воздействует на все звенья метаболических нарушений, приводящие к канцерогенезу в целом и раку тела матки в частности. Эти эффекты комбинации веществ могут эффективно использоваться в профилактике развития рака тела матки у женщин с фоновыми и предраковыми процессами.

Список литературы

  1. Онкология. Под редакцией Залуцкого В.И. Минск, Вышэйшая школа,2007.
  2. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. НИИ им. П.А.Герцена Минздрава РФ, 2004.
  3. Giuntoli RL et al. Endometrial hyperplasia.(online) Literature review current through: Nov 2014.www.uptodate.com.
  4. Siobhan Anton, Laura Melville, Graham Ren. Epigallocatechin gallate (EGCG) mimics insulin action on the transcription factor FOXO1a and elicits cellular responses in the presence and absence of insulin. Cellular Signalling, Volume 19, Issue 2, February 2007, Pages 378–383
  5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Москва,1989.-464с.
  6. Paula Martinac. What Is EGCG in Green Tea?-Healthy Eating, 2014(online)
  7. Auborn KJ et al. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen. J Nutr. 2003 Jul;133(7 Suppl):2470S-2475S.
  8. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометрия. НИИ им. П.А.Герцена Минздрава РФ, 2004.
  9. Ашрафян Л.А., Киселев В.И.Опухоли репродуктивных органов. Этиология и патогенез. Москва, Димитрейд График Груп,2007.
  10. Lacey JV Jr, Sherman ME, Rush BB, et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol 2010; 28:788.
  11. Baak JP, Ørbo A, van Diest PJ, et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol 2001; 25:930.
  12. Mutter GL, Baak JP, Crum CP, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol 2000; 190:462.
  13. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ 10)(2014) (online)
  14. Meng, Q., Yuan, F., Goldberg, I. D., Rosen, E. M., Auborn, K. & Fan, S.(2000) Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alphasignaling in human tumor cells. J. Nutr. 130: 2927–2931.
  15. Bradlow, H. L., Telang, N. T., Sepkovic, D. W. & Osborne, M. P. (1996) 2-Hydroxyestrone: the ''good'' estrogen. J. Endocrinol. 150(suppl.): S259–S265.
  16. LaVallee, T. M., Zhan, X. H., Herbstritt, C. J., Kough, E. C., Green, S. J. & Pribluda, V. S. (2002) 2-Methoxyestradiol inhibits proliferation and induces apoptosis independently of estrogen receptors alpha and beta. Cancer Res. 62: 3691–3697.
  17. von Poppel, G., Verhoeven, D. T., Verhagen, H. & Goldbohm, R. A.(1999) Brassica vegetables and cancer prevention. Epidemiology and mechanisms. Adv. Exp. Med. Biol. 472: 159–168.
  18. Chen, I., Hsieh, T., Thomas, T. & Safe, S. (2001) Identification of estrogen-induced genes downregulated by AhR agonists in MCF-7 breast cancer cells using suppression subtractive hybridization. Gene 262: 207–214
Видеоконференции